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靶向間皮素的CAR記憶樣NK細(xì)胞：卵巢癌治療的新希望
上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是一種常見的婦科惡性腫瘤，在早期往往沒有明顯癥狀。大多數(shù)患者在被診斷時(shí)已經(jīng)處于疾病的晚期，但這時(shí)腫瘤可能已經(jīng)轉(zhuǎn)移，在腹水中漂浮生長(zhǎng)和盆腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移是其主要的轉(zhuǎn)移方式。盡管EOC初期的治療效果趨于良好，但多數(shù)患者最終會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)甚至死亡。間皮素（mesothelin，MSLN）是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的細(xì)胞表面糖蛋白，它在多種癌癥中過表達(dá)，其中在卵巢癌的表達(dá)最高。它的高表達(dá)與晚期腫瘤分期和高轉(zhuǎn)移率相關(guān)，這使其成為診斷、預(yù)后評(píng)估和治療策略開發(fā)的重要靶點(diǎn)。針對(duì)間皮素的治療方法正在積極研究中，并且已經(jīng)顯示出治療EOC的潛力。
隨著免疫療法的興起，特別是嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤中展現(xiàn)的顯著成效，科學(xué)家們開始探索其在實(shí)體瘤，尤其是EOC治療中的潛力。在EOC治療的創(chuàng)新研究中，丹娜法伯癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，他們改造后的記憶樣NK細(xì)胞（cytokine-induced memory-like NK cell，CIML NK）不僅在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤活性，而且在體內(nèi)模型中也顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Science Advances》雜志上，論文標(biāo)題為“CAR memory–like NK cells targeting the membrane proximal domain of mesothelin demonstrate promising activity in ovarian cancer”。目前，深圳細(xì)胞谷CAR-NK制備工藝已實(shí)現(xiàn)重大突破，臨床療效顯著。
該研究首先從健康供體的外周血中分離出NK細(xì)胞，并通過特定細(xì)胞因子（IL-12、IL-18和IL-15）的短暫激活，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為具有記憶樣特性的CIML NK細(xì)胞。CIML NK細(xì)胞與EOC 細(xì)胞系（OVCAR8、SKOV3、OVCAR3、CaOV3 、 CaOV4）共培養(yǎng)6小時(shí)后，在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出了增強(qiáng)的細(xì)胞毒性、脫顆?；?/font>CD107a）和干擾素γ（IFN-γ）產(chǎn)生，預(yù)示著其在抗腫瘤活性方面的潛力。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新型的CAR，專門靶向EOC中高表達(dá)的MSLN蛋白的膜近域。通過狒狒慢病毒（Baboon lentivirus，BaLV）介導(dǎo)，成功將MSLN-CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入CIML NK細(xì)胞，制備出MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞。這些細(xì)胞在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)EOC細(xì)胞系顯示出顯著的細(xì)胞毒性和激活狀態(tài)。在體外實(shí)驗(yàn)中，MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞對(duì)EOC細(xì)胞系（包括OVCAR8、SKOV3和OVCAR3）表現(xiàn)出了顯著的細(xì)胞毒性。與未轉(zhuǎn)導(dǎo)的CIML NK細(xì)胞相比，MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞在與EOC細(xì)胞系共培養(yǎng)后，顯示更高表達(dá)的CD107a和IFN-γ，表明其具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞在體內(nèi)的療效，研究人員在EOC的異種移植（PDX）模型中進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果顯示，MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞在體內(nèi)不僅能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能有效防止腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。此外，即使在模擬患者腹水的免疫抑制環(huán)境下，這些MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞也能保持抗腫瘤活性。
綜上所述，該研究成功展示MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞在EOC治療中的顯著效果。無論是在體外還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，都顯示出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移很大程度上的抑制作用。這一療法的潛力不僅在于其直接的抗腫瘤效果，更在于其可能克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，為EOC的免疫治療提供了新的策略和希望，也為未來的臨床試驗(yàn)和可能的治療方案奠定了基礎(chǔ)。目前，深圳細(xì)胞谷已布局血液瘤和實(shí)體瘤等領(lǐng)域多種靶點(diǎn)，超過五十余個(gè)腫瘤相關(guān)性靶點(diǎn)儲(chǔ)備，豐富的CAR-T和CAR-NK臨床經(jīng)驗(yàn)，助力更好的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
隨著免疫療法的興起，特別是嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤中展現(xiàn)的顯著成效，科學(xué)家們開始探索其在實(shí)體瘤，尤其是EOC治療中的潛力。在EOC治療的創(chuàng)新研究中，丹娜法伯癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，他們改造后的記憶樣NK細(xì)胞（cytokine-induced memory-like NK cell，CIML NK）不僅在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤活性，而且在體內(nèi)模型中也顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Science Advances》雜志上，論文標(biāo)題為“CAR memory–like NK cells targeting the membrane proximal domain of mesothelin demonstrate promising activity in ovarian cancer”。目前，深圳細(xì)胞谷CAR-NK制備工藝已實(shí)現(xiàn)重大突破，臨床療效顯著。
綜上所述，該研究成功展示MSLN-CAR CIML NK細(xì)胞在EOC治療中的顯著效果。無論是在體外還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，都顯示出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移很大程度上的抑制作用。這一療法的潛力不僅在于其直接的抗腫瘤效果，更在于其可能克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，為EOC的免疫治療提供了新的策略和希望，也為未來的臨床試驗(yàn)和可能的治療方案奠定了基礎(chǔ)。目前，深圳細(xì)胞谷已布局血液瘤和實(shí)體瘤等領(lǐng)域多種靶點(diǎn)，超過五十余個(gè)腫瘤相關(guān)性靶點(diǎn)儲(chǔ)備，豐富的CAR-T和CAR-NK臨床經(jīng)驗(yàn)，助力更好的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
