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外周血、臍帶血等不同來(lái)源的NK的抗癌作用
引言
在如今大部分人的印象中，癌癥依然是不治之癥。不論是患病經(jīng)歷還是傳統(tǒng)治療過(guò)程都十分痛苦，復(fù)發(fā)概率極高，且患癌群體逐年呈快速上升趨勢(shì)，這也使得人們談“癌”色變。但是隨著生物醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)明了一種叫做“CAR-T”的細(xì)胞治療方法，極大增強(qiáng)了對(duì)癌癥的治療效果。其原理就是給我們身體免疫衛(wèi)士“T細(xì)胞”裝上了一種高科技武器“CAR”（嵌合抗原受體），以增強(qiáng)其識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。
在如今大部分人的印象中，癌癥依然是不治之癥。不論是患病經(jīng)歷還是傳統(tǒng)治療過(guò)程都十分痛苦，復(fù)發(fā)概率極高，且患癌群體逐年呈快速上升趨勢(shì)，這也使得人們談“癌”色變。但是隨著生物醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)明了一種叫做“CAR-T”的細(xì)胞治療方法，極大增強(qiáng)了對(duì)癌癥的治療效果。其原理就是給我們身體免疫衛(wèi)士“T細(xì)胞”裝上了一種高科技武器“CAR”（嵌合抗原受體），以增強(qiáng)其識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。
CAR-T細(xì)胞治療隨著有效靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和CAR的不斷改進(jìn)逐漸成熟，在種類繁多的癌癥特別是淋巴瘤，白血病等惡性血液腫瘤攻克上取得了巨大的成就，但這并未滿足科學(xué)家對(duì)徹底攻克癌癥的期望和探索，于是一種更“新型”的抗癌戰(zhàn)士就此誕生了—— CAR-NK。其背后的原理也是利用基因工程技術(shù)，使NK細(xì)胞裝上了高科技武器“CAR”。
構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞免疫療法的過(guò)程
01
自從有了“CAR-NK”加入，我們?cè)谂c腫瘤們的“戰(zhàn)爭(zhēng)”中勢(shì)如破竹！雖說(shuō)兩位“戰(zhàn)士”都是抗癌能手，但是在實(shí)體瘤的治療中，“CAR-NK”比“CAR-T”擁有一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，那讓我們來(lái)看看CAR-NK的優(yōu)勢(shì)吧?。?a href="http://www.qstylx.cn" target="_blank" class="autolink">深圳細(xì)胞谷擁有國(guó)內(nèi)高水平的CAR-NK制備能力，詳細(xì)可回顧“研究進(jìn)展|深圳細(xì)胞谷實(shí)現(xiàn)CAR-NK制備工藝重大突破”）
NK細(xì)胞雖然可能出生不同，但是對(duì)癌細(xì)胞的深惡痛絕從未改變，最終目標(biāo)都是將癌細(xì)胞“趕盡殺絕”。那接下來(lái)讓我們一起了解一下這位“英雄”的出生故事。
這倆“兄弟”都“誕生于”于骨髓中，是咱們身體中對(duì)抗癌癥的第一防線。不僅如此，“他們”的反應(yīng)速度也是數(shù)一數(shù)二，“他們”對(duì)各種危害身體的病原體以及有害細(xì)胞等都特別的“敏感”,時(shí)刻警惕，只要這些“壞蛋”一出現(xiàn)在我們的身體里他們便能第一時(shí)間反應(yīng)將其消滅掉。當(dāng)然這一切的功勞都要?dú)w功于“他們”自身能夠釋放出令這些“壞蛋”聞風(fēng)喪膽的“殺手锏”——細(xì)胞毒性顆粒，這些顆粒可以導(dǎo)致靶細(xì)胞發(fā)生凋亡或程序性細(xì)胞死亡。
寶劍鋒從磨礪出，作為“老大”的外周血NK細(xì)胞他不僅“成熟”，還遍布于全身的循環(huán)系統(tǒng)中。相反，“老二”臍帶血NK細(xì)胞僅僅是來(lái)自于胎兒出生時(shí)的臍帶中發(fā)現(xiàn)的未成熟免疫細(xì)胞，所以在對(duì)抗癌癥等方面就會(huì)略顯經(jīng)驗(yàn)不足。但也正因?yàn)?ldquo;老二”如此“年輕”，未來(lái)分化發(fā)展的空間更為遼闊，他主要在腦癱、自閉癥、腦卒中等再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，闖出了自己的另一片新天地。
身為“老大”的外周血NK細(xì)胞憑借其“發(fā)育成熟”且“經(jīng)驗(yàn)老道”，有更多樣化的群體和更大的功能變異性，這也更好的幫助“他們”應(yīng)對(duì)各種威脅，在抗癌的復(fù)雜“大環(huán)境”中更顯得游刃有余。而作為“老二”的臍帶血NK細(xì)胞，分化程度低，多樣性就相對(duì)有限，處理癌細(xì)胞的工作經(jīng)驗(yàn)不足，打擊能力稍遜。
總的來(lái)說(shuō)兩“兄弟”雖然來(lái)源不同，但“他們”都是我們?cè)诳拱┞飞系?ldquo;得力戰(zhàn)將”，并且給人類在癌癥這個(gè)難以攻克的關(guān)卡上帶來(lái)了黎明的曙光。在抗擊實(shí)體瘤的這個(gè)持久且艱辛的“戰(zhàn)場(chǎng)”上，“老大”憑借自身“成熟穩(wěn)重”以及“本領(lǐng)過(guò)硬”，有著更好的抗擊殺傷作用，建樹(shù)頗豐；“老二”雖然比起“老大”直接殺傷能力較弱，但其在科造血干細(xì)胞移植和再生醫(yī)學(xué)中具有重要應(yīng)用，可以說(shuō)“他們”都在各自的領(lǐng)域中“發(fā)光發(fā)熱”、造福人類！
四種CAR-NK來(lái)源（出自Clin Transl Immunology. 2021 Apr 28;10(4):e1274.）
| CAR-T細(xì)胞 | CAR-NK細(xì)胞 | |
效率 |
需要抗原特異性的引發(fā)才可以提供治療性抗癌作用，起效相對(duì)較慢 |
在實(shí)體瘤治療中具有更強(qiáng)的浸潤(rùn)能力和殺傷效果，能夠更好地識(shí)別和攻擊實(shí)體瘤細(xì)胞，不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用，起效更快速 |
安全性 |
異體T細(xì)胞與人類白細(xì)胞抗原(HLA)復(fù)合物相互作用可能導(dǎo)致致命細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病 | CAR-NK細(xì)胞的治療不需要清髓性預(yù)處理，NK細(xì)胞對(duì)（HLA）復(fù)合物的選擇要少得多，降低了治療過(guò)程中的毒性和不良反應(yīng) |
腫瘤微環(huán)境的影響 |
實(shí)體瘤內(nèi)部的免疫抑制微環(huán)境、細(xì)胞外高鉀離子水平、缺氧、低酸堿度、高活性氧與腺苷水平不利于CAR-T細(xì)胞發(fā)揮功能 | CAR-NK細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性更強(qiáng)，能夠更好地適應(yīng)不同腫瘤的內(nèi)部環(huán)境，提高治療效果 |
免疫調(diào)節(jié)作用 |
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等患者自體細(xì)胞經(jīng)常在腫瘤內(nèi)參與產(chǎn)生免疫抑制，還會(huì)為腫瘤細(xì)胞提供促進(jìn)生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子和趨化因子 | CAR-NK細(xì)胞不僅具有直接的殺傷作用，還能調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的恢復(fù)和平衡 |
生產(chǎn)和質(zhì)量控制 |
個(gè)體化定制耗時(shí)耗力，難以擴(kuò)大，失敗率高。整個(gè)CAR-T制備工藝非常復(fù)雜，而相對(duì)應(yīng)的其生產(chǎn)工藝過(guò)程的優(yōu)化卻較為緩慢，相當(dāng)大的可變因素可能會(huì)使得CAR-T細(xì)胞制造中變異 | 不會(huì)引起移植物抗宿主?。℅VHD），因此可將它們從供體提供給接受者，而無(wú)需進(jìn)行匹配。意味著可以從一個(gè)供體中制備多個(gè)劑量CAR-NK細(xì)胞來(lái)治療多個(gè)患者，從而使治療的時(shí)間大大縮短，且生產(chǎn)過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，易于控制質(zhì)量 |
02
既然提到了“CAR-NK”的優(yōu)勢(shì)，那就不得不談?wù)勥@位“英雄”的出生地了。目前CAR-NK治療中NK細(xì)胞的來(lái)源主要有四種：人外周血（PB）、臍帶血（CB）、干細(xì)胞衍生的NK細(xì)胞以及NK-92細(xì)胞系。NK細(xì)胞雖然可能出生不同，但是對(duì)癌細(xì)胞的深惡痛絕從未改變，最終目標(biāo)都是將癌細(xì)胞“趕盡殺絕”。那接下來(lái)讓我們一起了解一下這位“英雄”的出生故事。
| NK細(xì)胞來(lái)源 | 優(yōu)點(diǎn) | 缺點(diǎn) |
人外周血（PB）細(xì)胞 |
NK細(xì)胞可以相對(duì)容易地從患者本身(自體PB-NK)或健康供體(異體PB-NK)中分離出來(lái)，進(jìn)行擴(kuò)增，因此大多數(shù)臨床前CAR-NK研究使用PB-NK。受限于疾病與治療，患者自體NK細(xì)胞功能可能受損，臨床更青睞于異體NK細(xì)胞，但必須謹(jǐn)慎去除其中的T細(xì)胞，以減少GVHD的發(fā)生。PB-NK細(xì)胞已成熟，無(wú)需誘導(dǎo)分化，殺傷作用強(qiáng)。 |
|
臍帶血（CB）NK細(xì)胞 |
“off-the-shelf”，隨需隨用，凍存耐受。CB-NK增殖效率較高，可通過(guò)建立通用NK細(xì)胞庫(kù)，即時(shí)選取HLA-不匹配產(chǎn)品。具有更強(qiáng)大的骨髓歸巢能力。臍帶血細(xì)胞增值能力強(qiáng)，只需要一個(gè)臍帶血單位的10%就可以在兩周內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)幾乎超過(guò)109個(gè)NK細(xì)胞的純細(xì)胞池，通常適用于一個(gè)治療周期。 | CB-NK細(xì)胞未分化完全，自然殺傷受體表達(dá)相對(duì)較低，細(xì)胞殺傷能力有限。此外，臍血中更高比例的血紅蛋白和紅細(xì)胞會(huì)對(duì)PBM的分離以及培養(yǎng)產(chǎn)生影響，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中需要注意。 |
干細(xì)胞衍生的NK細(xì)胞 |
通常從人胚胎干細(xì)胞(hESC)或者誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(iPSCs)中誘導(dǎo)NK細(xì)胞，擴(kuò)增周期較3-5周，可以避免受體與供體之間NK細(xì)胞的異質(zhì)性。 | 經(jīng)iPSCs誘導(dǎo)的NK細(xì)胞具有潛在的惡性轉(zhuǎn)化能力，在體內(nèi)存在致瘤風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)具有潛在的免疫原性，可能引發(fā)非預(yù)期的免疫響應(yīng) |
NK-92細(xì)胞系 |
“off-the-shelf”，隨需隨用，細(xì)胞系擴(kuò)增以及活性維持方便。NK-92缺少CD16受體介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)，但可以通過(guò)修飾獲得。NK-92細(xì)胞易于進(jìn)行基因操縱，無(wú)需病毒載體，使用電穿孔即可有效導(dǎo)入外源基因。 |
由于NK-92是腫瘤衍生的非整倍體永生化細(xì)胞，使用前需要輻照處理，抑制其體內(nèi)增殖過(guò)程，壽命有限，降低了體內(nèi)的RK和療效。 |
03
在這四種來(lái)源的NK細(xì)胞中外周血NK細(xì)胞和臍帶血NK細(xì)胞倆“兄弟”出場(chǎng)頻率更高，前者在臨床上應(yīng)用最多，他們兩“兄弟”之間在抗擊實(shí)體瘤上各具特色，在CAR-NK治療中的也存在著療效的差異（詳細(xì)可回顧往期推文“成人外周血和臍帶血來(lái)源CAR-NK細(xì)胞的比較”），這主要取決于多種因素包括細(xì)胞來(lái)源的質(zhì)量、制備技術(shù)等。不管是PB還是CB來(lái)源的NK細(xì)胞制備的CAR-NK，深圳細(xì)胞谷制備活率和純度均在90%以上，CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)陽(yáng)性率高達(dá)60~80%，擴(kuò)增倍數(shù)可達(dá)上萬(wàn)倍。這倆“兄弟”都“誕生于”于骨髓中，是咱們身體中對(duì)抗癌癥的第一防線。不僅如此，“他們”的反應(yīng)速度也是數(shù)一數(shù)二，“他們”對(duì)各種危害身體的病原體以及有害細(xì)胞等都特別的“敏感”,時(shí)刻警惕，只要這些“壞蛋”一出現(xiàn)在我們的身體里他們便能第一時(shí)間反應(yīng)將其消滅掉。當(dāng)然這一切的功勞都要?dú)w功于“他們”自身能夠釋放出令這些“壞蛋”聞風(fēng)喪膽的“殺手锏”——細(xì)胞毒性顆粒，這些顆粒可以導(dǎo)致靶細(xì)胞發(fā)生凋亡或程序性細(xì)胞死亡。
寶劍鋒從磨礪出，作為“老大”的外周血NK細(xì)胞他不僅“成熟”，還遍布于全身的循環(huán)系統(tǒng)中。相反，“老二”臍帶血NK細(xì)胞僅僅是來(lái)自于胎兒出生時(shí)的臍帶中發(fā)現(xiàn)的未成熟免疫細(xì)胞，所以在對(duì)抗癌癥等方面就會(huì)略顯經(jīng)驗(yàn)不足。但也正因?yàn)?ldquo;老二”如此“年輕”，未來(lái)分化發(fā)展的空間更為遼闊，他主要在腦癱、自閉癥、腦卒中等再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，闖出了自己的另一片新天地。
身為“老大”的外周血NK細(xì)胞憑借其“發(fā)育成熟”且“經(jīng)驗(yàn)老道”，有更多樣化的群體和更大的功能變異性，這也更好的幫助“他們”應(yīng)對(duì)各種威脅，在抗癌的復(fù)雜“大環(huán)境”中更顯得游刃有余。而作為“老二”的臍帶血NK細(xì)胞，分化程度低，多樣性就相對(duì)有限，處理癌細(xì)胞的工作經(jīng)驗(yàn)不足，打擊能力稍遜。
總的來(lái)說(shuō)兩“兄弟”雖然來(lái)源不同，但“他們”都是我們?cè)诳拱┞飞系?ldquo;得力戰(zhàn)將”，并且給人類在癌癥這個(gè)難以攻克的關(guān)卡上帶來(lái)了黎明的曙光。在抗擊實(shí)體瘤的這個(gè)持久且艱辛的“戰(zhàn)場(chǎng)”上，“老大”憑借自身“成熟穩(wěn)重”以及“本領(lǐng)過(guò)硬”，有著更好的抗擊殺傷作用，建樹(shù)頗豐；“老二”雖然比起“老大”直接殺傷能力較弱，但其在科造血干細(xì)胞移植和再生醫(yī)學(xué)中具有重要應(yīng)用，可以說(shuō)“他們”都在各自的領(lǐng)域中“發(fā)光發(fā)熱”、造福人類！
四種CAR-NK來(lái)源（出自Clin Transl Immunology. 2021 Apr 28;10(4):e1274.）
參考文獻(xiàn)
免責(zé)聲明:深圳細(xì)胞谷致力于研究細(xì)胞與基因療法,為推動(dòng)新興技術(shù),讓更多人了解生物醫(yī)藥新發(fā)展。本文內(nèi)容僅作信息交流使用,本平臺(tái)對(duì)文中內(nèi)容、陳述、觀點(diǎn)判斷保持中立,不代表深圳細(xì)胞谷立場(chǎng)和觀點(diǎn)。本文相關(guān)信息不得用作診斷或治療,不能代替專業(yè)醫(yī)學(xué)意見(jiàn),本公司網(wǎng)站將不承擔(dān)任何責(zé)任。以上聲明內(nèi)容的最終解釋權(quán)歸本公司網(wǎng)站所有,本聲明將適用本公司網(wǎng)站所有時(shí)間分享的文章,謝謝合作! 版權(quán)說(shuō)明:文章版權(quán)歸深圳細(xì)胞谷所有,歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)至朋友圈,媒體或機(jī)構(gòu)在未經(jīng)授權(quán)下,以任何形式轉(zhuǎn)載載到其他平臺(tái),將視為侵權(quán)。如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)聯(lián)系郵箱：contact@sz-cell.com
1、劉 E、Marin D、Banerjee P、Macapinlac HA、Thompson P、Basar R、Nassif Kerbauy L、Overman B、Thall P、Kaplan M 等。CAR 轉(zhuǎn)導(dǎo)的自然殺傷細(xì)胞在 CD19 陽(yáng)性淋巴腫瘤中的應(yīng)用。N 英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。2020;382(6):545–53
2、Gong, Y., et al., Chimeric antigen receptor natural killer (CAR-NK) cell design and engineering for cancer therapy. Journal of Hematology & Oncology, 2021. 14(1): p. 73
3、Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 2020, 59: 102975
3、Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 2020, 59: 102975
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