深入評估CRS發(fā)展過程——提供最佳干預窗口并降低致死風險
嵌合抗原受體修飾的T細胞(CAR-T)療法是目前對抗血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種強有力的方法,但細胞因子釋放綜合征(CRS)仍是CAR-T治療最常見的并發(fā)癥。即使現(xiàn)在對CAR-T毒性管理已得到極大改善,但CRS仍是主要的安全問題之一。從理論上講,CRS是CAR-T治療中不可或缺的炎癥反應,適當?shù)腃RS被認為有助于減輕癌細胞。然而,過度的CRS會導致重要器官損傷,使患者處于危險之中。
據(jù)報道在接受CD19 CAR-T治療的B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL)患者中有46%存在嚴重CRS(≥3級);接受BCMA CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者中有41%存在嚴重CRS(≥3級)。因此,有必要深入了解CRS的作用機制,以正確管理嚴重的免疫反應。
最近,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士團隊在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma”的論文,文中對26例接受Cilta-cel(由強生/南京傳奇公司開發(fā)的靶向BCMA抗原的雙表位CAR-T產(chǎn)品)治療的的r/r MM患者的外周血(PB)血清細胞因子水平和循環(huán)免疫細胞轉(zhuǎn)錄組進行了縱向監(jiān)測,以了解CRS的免疫動力學。CRS的嚴重程度可以通過時間細胞因子分泌特征準確描述和潛在預測。研究結(jié)果表明,在明顯的CRS之前有一個具有明顯免疫變化的潛伏期,為CRS治療干預提供了最佳窗口和潛在靶點,CAR-T再擴展需要密切的臨床關注和實驗室研究,以降低致死風險。

在Cilta-cel給藥后30天內(nèi),所有患者均觀察到CRS事件,中位發(fā)病時間為6天(范圍1~10天)。在65.4%的病例中,發(fā)熱是最早發(fā)生的事件,平均出現(xiàn)時間為6天。在其余34.6%的患者中,低血壓、低氧血癥或器官功能障礙在CRS爆發(fā)時早于發(fā)熱出現(xiàn)。34.6%的患者為1~2級CRS,65.4%的患者為3級或以上。根據(jù)臨床癥狀評估CRS分級,CRS分級的變化與Cilta-cel的循環(huán)動力學量一致。隨著CRS的進展,CAR-T中的CD8:CD4比值也逐漸升高,并在第16~20天達到峰值??偨Y(jié)了CRS在癥狀、分級、管理和結(jié)局方面的個體治療反應后,發(fā)現(xiàn)重度和輕度CRS患者的臨床結(jié)局無顯著差異,預示著臨床預后與CRS分級無關。
為了更深入地了解CRS的發(fā)展,研究人員將患者21天內(nèi)的臨床炎癥反應分為5個時段,包括基線(輸注前)、潛伏期(第3~5天)、發(fā)熱期(第6~9天)、急性加重期(第10~15天,AA)和消退期(第20~21天)。評估以上時間段的血清數(shù)據(jù),繪制細胞因子譜的整體圖景。與基線相比,炎癥分子在發(fā)熱后期顯著上調(diào),在急性加重期達到較高水平,其中IL-6、顆粒酶B、IL-10、G-CSF和CXCL10在峰值時飆升了50~100倍,這表明在第6天到第15天的時期內(nèi)有強烈的炎癥反應。通過無監(jiān)督聚類,鑒定出5個細胞因子簇(CCs),其中CC3、CC4和CC5與平均CRS等級呈正相關,而CC2呈負相關。值得注意的是,在與CRS嚴重程度呈正相關的細胞因子中,sIL-2Rα、sTNF RII(均屬于CC4)和顆粒酶B(屬于CC5)表現(xiàn)出最強的相關性。
此外,為了更好地了解免疫細胞活化級聯(lián)反應的時間,研究人員還進行了基因集富集分析(GSEA),將每個時間點與基線進行比較。發(fā)現(xiàn)中性粒細胞在第3~5天(潛伏期)反應最強,而巨噬細胞和T細胞的免疫反應從潛伏期開始,并在第6~9天的發(fā)燒期強烈反應,表明中性粒細胞是引發(fā)炎癥反應的先驅(qū),而巨噬細胞和T淋巴細胞更多地參與隨后的細胞因子級聯(lián)反應。隨著免疫細胞的反應,關鍵的炎癥信號通路TNF、IL-6/JAK-STAT3、JAK/STAT、IL-2/STAT5和補體/凝血級聯(lián)反應相應顯著上調(diào),而通過基因集評分也得出了類似的結(jié)論。這些數(shù)據(jù)可以預測潛在靶點和使用信號阻滯劑的適當時間。
總之,本研究深入評估了CAR-T療法相關CRS發(fā)展的生理過程和時機,加深了對細胞免疫療法全身毒性的了解。Cilta-cel誘導的CRS的逐步過程描述了信號轉(zhuǎn)導-細胞因子-呈遞軸的動力學變化。一方面,炎癥信號通路在細胞因子風暴前3~5天被激活,表明早在第3~5天就需要醫(yī)者密切監(jiān)測和護理,以降低因干預延遲而引起的無法控制的毒副作用;另一方面,IL-2/STAT5、IL-6/JAK-STAT3、TNF-α信號轉(zhuǎn)導的過度激活表明了給藥的潛在靶點,可以使用相應拮抗劑阻斷嚴重的細胞因子風暴。
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