-
深圳細(xì)胞谷入庫(kù)科技型中小企業(yè) -
深圳細(xì)胞谷董事長(zhǎng)史淵源受邀參加“遇見坪山·預(yù)見未來(lái)”產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新沙龍 -
交流訪問|董事長(zhǎng)史淵源受邀赴中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所開展學(xué)術(shù)講座 -
深圳細(xì)胞谷榮獲2022年度坪山區(qū)“十大創(chuàng)新平臺(tái)”稱號(hào) -
董事長(zhǎng)史淵源視察深圳細(xì)胞谷—華南細(xì)胞工廠項(xiàng)目建設(shè)進(jìn)展情況 -
深圳細(xì)胞谷與陸道培醫(yī)療集團(tuán)展開深度合作
免疫細(xì)胞治療在非腫瘤領(lǐng)域開拓
SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）是一種可能危及自身生命的免疫性疾病，2021年到2022年，有研究團(tuán)隊(duì)先后注入anti-CD19（B 細(xì)胞的特異性抗原）的 CAR-T 進(jìn)入到 6 名患者體內(nèi)，所有患者體內(nèi)CAR-T 細(xì)胞均出現(xiàn)擴(kuò)增，B細(xì)胞快速被消 滅，SLE癥狀得到緩解，終末器官損傷標(biāo)志物明顯下降。所有患者均停止了免疫抑制藥物治療，處于無(wú)藥物緩解狀態(tài)。短期隨訪顯示，在 CAR-T 細(xì)胞輸注幾個(gè)月后，幼稚 B 細(xì)胞重新出現(xiàn)，并且沒有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的征兆。CAR-T 細(xì)胞的給藥耐受性良好，僅出現(xiàn)輕度 CRS 病例，這與較低的靶細(xì)胞負(fù)荷可能減輕 CRS 嚴(yán)重程度的觀點(diǎn)一致。[2]
Anti-CD19 CAR-T 細(xì)胞同樣被用于抗合成酶綜合征導(dǎo)致的炎癥性肌病患者。為病人進(jìn)行 CAR-T 細(xì)胞輸注后，患者肌痛加劇，血清肌酐激酶升高，輸注180天后，其身體機(jī)能顯著改善，股四頭肌和腿筋肌炎逐漸消退，肌酸酐激酶以及其他臨床指標(biāo)也逐漸正常。[3]
其實(shí)，只要是由于 B 細(xì)胞或者漿細(xì)胞的自身免疫與炎癥疾病都可能是CAR-T治療的潛在適應(yīng)癥，包括中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌炎、多發(fā)性硬化癥、尋常型天皰瘡、免疫性血小板減少癥、重癥肌無(wú)力和視神 經(jīng)脊髓炎等等。并且，只要是針對(duì) B 細(xì)胞或者漿細(xì)胞殺傷的靶點(diǎn)（BCMA,GPRC5D, CD20 and CD22）都有可能成為潛在的 CAR-T 治療靶點(diǎn)。[3-4]
消除炎癥細(xì)胞的另一種方法是將調(diào)節(jié)性T (Treg) 細(xì)胞重定向到靶組織。這 些細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性，但提供旁分泌信號(hào)來(lái)抑制炎癥和自身免疫反應(yīng)。將 CAR 轉(zhuǎn)染到 Treg 細(xì)胞中可以提高特異性并降低全系統(tǒng)免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)。
目前，各種自身免疫疾病的 CAR-T 臨床試驗(yàn)及臨床前研究都證明該類疾病 可能是 CAR-T 療法最有前景的領(lǐng)域之一。
二、臟器纖維化
心臟纖維化是急性損傷、慢性疾病或衰老導(dǎo)致的，它會(huì)導(dǎo)致近期的發(fā)病率和長(zhǎng)期的死亡率增加。目前，針對(duì)心臟纖維化的治療方法有限。最近的臨床前研究表明， CAR-T 細(xì)胞可以針對(duì)纖維化并在高血壓損傷后恢復(fù)心臟功能。研究人員 在心肌病患者的心臟中鑒定了纖維母細(xì)胞特異性抗原，發(fā)現(xiàn)纖維母細(xì)胞活化蛋白（FAP）是表達(dá)最高的靶點(diǎn)。注入 anti-FAP CAR-T 細(xì)胞可以在心臟損傷后解決纖維化問題，并改善心臟功能。使用 CAR-T 細(xì)胞靶向病理性纖維化的意義不僅僅限于心臟病。細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和纖維化在多種疾病中都是病理性的。肝臟疾病、慢性腎臟疾病、肺部疾病、骨骼肌疾病等許多其他情況都可以嘗試使用抗纖維化 CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行治療。
三、衰老
多種應(yīng)激源可導(dǎo)致細(xì)胞經(jīng)歷不可逆的增殖停滯，稱為細(xì)胞衰老。研究表明，去除這些細(xì)胞對(duì)各種慢性疾病模型有益。靶向衰老細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)通路的小分子藥物似乎很有前途，但其藥效、特異性和副作用限制了它的發(fā)展。CAR-T因其固有的特異性和效力被研究者認(rèn)為是極具競(jìng)爭(zhēng)力的新型療法。衰老細(xì)胞在生命早期 就被免疫系統(tǒng)生理清除，利用 CAR 增強(qiáng)免疫細(xì)胞并延長(zhǎng)這一過程可能使機(jī)體獲得更大收益。
最新研究表明，CAR-T 細(xì)胞可以清除癌癥和肝病小鼠的衰老細(xì)胞。PLAUR 編碼尿激酶型纖溶酶原激活劑受體 (uPAR)，被認(rèn)為是一種潛在的血清抗原，并且在重要組織中表達(dá)水平相對(duì)較低。Anti-uPAR CAR-T 能成功消除癌基因誘導(dǎo) 的肝臟衰老細(xì)胞、腫瘤治療誘導(dǎo)的肺部衰老細(xì)胞、藥物誘導(dǎo)的肝纖維化和飲食誘 導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎衰老細(xì)胞。由于衰老細(xì)胞具有異質(zhì)性，因此鑒定衰老抗 原既困難又重要。其他可用于生成衰老 CAR-T 細(xì)胞的靶標(biāo)包括 NKG2D 配體、 MICA、MICB 和 ULBP1-5，它們?cè)诙喾N衰老細(xì)胞中表達(dá)，另一個(gè)潛在靶點(diǎn)是糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白 B (GPNMB)，針對(duì)這一靶點(diǎn)的免疫治療可以清除衰老細(xì)胞，改善代謝參數(shù)，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并延長(zhǎng)雄性早衰小鼠的壽命。因此，GPNMB 可能是 CAR-T 療法的合適衰老靶點(diǎn)。[5]
四、感染
靶向非機(jī)體的抗原將大大降低 offtumor 的毒性風(fēng)險(xiǎn)。正如前所述，CAR-T 的初衷是為了治療 HIV 感染病人。病毒感染宿主細(xì)胞后，將在細(xì)胞表面顯示特異性的抗原，針對(duì)這些抗原設(shè)計(jì)的 CAR-T 將具有清除感染的潛力。隨著 CAR-T 結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，基于二代結(jié)構(gòu)的 CAR-T 也被應(yīng)用于 HIV 的治療，相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)正在積極的開展。還有利用真菌模式識(shí)別受體開發(fā)的 CAR-T，可以識(shí)別真菌細(xì)胞壁中的碳水化合物抗原。這種方法在體外和小鼠模型中具有顯著的抗真菌特性。同樣，近期研究測(cè)試了 CAR-T 細(xì)胞對(duì)抗侵襲性肺曲霉病的功效，表明該 CAR-T 細(xì)胞在體外和侵襲性肺曲霉病小鼠模型中均顯示出抗真菌特性。
雖然 CAR-T 在慢性感染方面有著廣闊的發(fā)展空間，但是對(duì)于急性感染，需要緊急反應(yīng)，當(dāng)前 CAR-T 離體生產(chǎn)過程還需進(jìn)一步優(yōu)化。
五、移植物抗宿主病（GvHD）
CAR-T細(xì)胞療法可以通過識(shí)別和消滅引發(fā) GvHD 的免疫細(xì)胞來(lái)減輕炎癥反應(yīng)。有研究嘗試設(shè)計(jì)anti-OX40 CAR-T（OX40，急性 GvHD 中致病性 T 細(xì)胞中上調(diào)的一種蛋白質(zhì)），以針對(duì) GvHD 相關(guān)的免疫細(xì)胞進(jìn)行清除。
以上總結(jié)了 CAR-T 在非癌癥疾病領(lǐng)域的臨床與臨床前研究，結(jié)果表明免疫細(xì)胞治療方式確實(shí)能夠通過清除特定的病變細(xì)胞，減輕甚至治愈多種疾病。并且相較于小分子藥物與單克隆抗體有更徹底、更持久的治療效果。累累碩果讓更多的研究者相信 CAR-T 細(xì)胞療法將會(huì)開拓出超越腫瘤治療的全新戰(zhàn)場(chǎng)。
參考文獻(xiàn)
[1] Baker DJ, Arany Z, Baur JA, Epstein JA, June CH. CAR T therapy beyond cancer: the evolution
of a living drug. Nature. Jul 2023;619(7971):707 -715. doi:10.1038/s41586-023-06243-w
[2] Mougiakakos D, KrönkeG, Völkl S, et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. NEnglJ Med. 2021;385(6):567-569. doi:10.1056/NEJMc2107725
[3] Müller F, Boeltz S, KnitzaJ, et al. CD19-targeted CAR T cells in refractory antisynthetase syndrome. Lancet. 2023;401(10379):815-818. doi:10.1016/S0140-6736(23)00023-5
[4] Granit V, Benatar M, Kurtoglu M, et al. Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Sep;22(9):e10] [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Sep;22(9):e10]. Lancet Neurol. 2023;22(7):578-590. doi:10.1016/S1474-4422(23)00194- 1
[5] Suda, M., Shimizu, I., Katsuumi, G. et al. Senolytic vaccination improves normal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice. Nat Aging 1, 1117– 1126 (2021).
https://doi.org/10.1038/s43587-021-00151-2
免責(zé)聲明:深圳細(xì)胞谷致力于研究細(xì)胞與基因療法,為推動(dòng)新興技術(shù),讓更多人了解生物醫(yī)藥新發(fā)展。本文內(nèi)容僅作信息交流使用,本平臺(tái)對(duì)文中內(nèi)容、陳述、觀點(diǎn)判斷保持中立,不代表深圳細(xì)胞谷立場(chǎng)和觀點(diǎn)。本文相關(guān)信息不得用作診斷或治療,不能代替專業(yè)醫(yī)學(xué)意見,本公司網(wǎng)站將不承擔(dān)任何責(zé)任。以上聲明內(nèi)容的最終解釋權(quán)歸本公司網(wǎng)站所有,本聲明將適用本公司網(wǎng)站所有時(shí)間分享的文章,謝謝合作! 版權(quán)說明:文章版權(quán)歸深圳細(xì)胞谷所有,歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)至朋友圈,媒體或機(jī)構(gòu)在未經(jīng)授權(quán)下,以任何形式轉(zhuǎn)載載到其他平臺(tái),將視為侵權(quán)。如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)聯(lián)系郵箱：contact@sz-cell.com
